组合合成与快速筛选方法使材料的研究和发现更省时、省物、有效——

大约30年前，约瑟夫J·哈纳克(Joseph J.Hanak)几乎点燃了材料革命之火，然而当时世界还没有做好迎接这场革命的准备。

当时就职于新泽西州普林斯顿RCA实验室的化学博士哈纳克正在寻找新型低温超导材料——制备一种组分、测试性能，改变其组分再进行测试，如此周而复始的循环和耗时的传统研究方法使他越来越难以忍受。他奇怪，为什么不能同时制备出许多不同的组分，而后在一个实验中快速测量相关性能呢？

哈纳克的想法正是目前材料科学革命的先驱——将制药业中快速合成、筛选大量新药候选物的组合化学方法应用于寻找发现有用的新材料。

哈纳克的方法，他将其称之为“多样品的概念”，包括利用溅射在衬底上将2~3种元素编排产生连续的复合组分，然后取其2~3个点测定膜厚后，将数据代入方程，利用大型计算机在远处进行计算。在对这种“多组分体系”进行筛选的过程中，哈纳克发现了形形色色的组分，包括超导体、光发射材料、磁记录材料和太阳能电池用的非晶硅半导体。使用这种方法，发现新材料的速度可以比传统方法快很多乃至几百倍。

然而，RCA实验室决定不发展该成果。尽管哈纳克和助手发表了一系列文章和申请了专利，哈纳克告诉C&EN，由于一般研究人员没有计算机，这种方法决不可能普及。他的解释为：“没有计算机，不可能分析组分、自动测试性能和处理数据，而所有这些对该方法至关重要。”

回想起来，现担任依阿华州阿默什薄膜材料和再生能源公司顾问的哈纳克说，“这一思想产生得早了些”。

步入1995年时，计算机已成为实验室的普通装置，科学家也已经掌握了如何产生大量不同的有机和生物分子收集物，即化合物分子库，以及迅速筛选其生物活性和其它功能的方法。化合物分子库由许多平行合成的相似化合物，或大量不同的前体在同一时刻进行多种反应组合所构成，即称之为组合化学的方法。

组合化学领域中的重要人物之一、加州大学伯克利分校和劳伦斯国家实验室(LBNL)合聘的化学教授彼得·G·舒尔茨，设想组合化学方法是否也可以用于发现非生物化合物，即无机化合物。他使同事——固体物理学家项晓东有兴趣与他在LBNL验证这一设想。研究结果发表在1995年的《科学》上。在文中，他们第一次证明组合化学方法的确可以用于发现具有新性能的固体材料。

据项晓东说，伯克利的研究人员在那次研究中探索判断组合方法是否能够发现利用两种比较重要的高温超导体铜酸盐(铜氧化物)的本质——过去这类铜氧化物是用传统的方法，一个、一个地合成。

为解决这一问题，研究人员设计了一种方法，多层前体利用溅射法制备形成固态化合物薄膜阵列。与哈纳克方法的不同之处，前体不是同时，而是被逐渐沉积在衬底上。项解释说，“每层沉积都通过不同的掩膜，使衬底的各个部分有不同组合的前体。”掩膜把前体分割成宽不足l毫米的独立的样品区。

该实验中使用了7种前体：构成已知超导体铜氧化物的元素的氧化物或碳酸盐。在一系列沉积之后，将阵列库进行热处理，这是铜酸盐晶体生成的必要步骤。而后，在不同温度下测量阵列中每个单元的电阻。毫无疑问，代表超导性的电阻在已知超导体的单元将大大下降。

项晓东与舒尔茨的文章对于许多从事材料研究的人而言是一次革命。因为它表明，像高温超导这样复杂的材料也可以采用平行的方式来制备和发现。不久之后，陆续有文章介绍利用组合方法寻找各种不同类型的材料，如磁致电阻材料、磷光材料、介电体、铁电体、聚合物及其复合物、半导体、催化剂和沸石。

项晓东与舒尔茨的发现甚至使固体化学家罗伯特·C·豪沙特(Robert C.Hashalter)改换了工作。他转到加州圣克拉拉的一个高技术公司——Symyx技术公司，从而能够在已经波及材料研究领域的浪潮中发挥作用。舒尔茨和生物技术企业家——亚历杭德罗·C·扎法罗尼(Alejandro C.Zaffaroni)于1995年创办了Symyx公司，致力于利用组合化学和高通量筛选方法发现新材料。2年前，豪沙特加入Symyx：公司时曾对C&EN讲，那是“城里独此一家”。此后，其它公司纷纷开始尝试用组合化学方法研究材料。

豪沙特认为组合化学方法是“可以加速材料发现过程的工具”。项晓东说，发现过程能够成千倍，甚至几百万倍加速。由于材料库可以由非常少量的物质生成，因此组合化学方法比传统方法较少浪费，而且价格也便宜。

在最近的一篇综述中，舒尔茨和合作者大卫·R·刘(Darid R.liu)指出，许多功能材料的性能取决于其组成与加工过程相互间复杂的作用。通常，科学家不知道如何从材料的结构预言其性能，因此不得不寻找具有预期性能的结构。“元素周期表中给出大约60种元素能够用于制造三、四，五，甚至六组分的复合物，”舒尔茨和刘写道，“具有新奇的物理和化学性能的新化合物世界远远未经探查和描绘。"

而且，“一旦要得到四组分或五组分化合物，”豪沙特说，可能的组分的数量是如此之大，若是一个个地去制备它们，只能是触及皮毛。在那种情况下。他评论说，只能采用组合化学的方法——这是仅有的灵敏有效的对可能性进行全面考察之方法。

组合化学方法发现新材料还是一非常年轻的领域，尚未有商品化成功的实例[C&EN，Dee.8，24，(1997)]，而且在实用化的过程中，在发展市场产品之前，面临着许许多多的技术难题和各种障碍。但是科学家们对组合化学方法的发展是乐观的，并相信很可能会导致材料研究的革命。

现在已经取得的一些成功，主要来自LBNL小组。用组合化学方法制备超导体的创始文章发表4个月后，项晓东、舒尔茨和在伯克利的助手宣布利用固体材料库发现了一类基于氧化钴的磁致电阻新材料[Science，270，273，(1995)]。这些材料的电阻在磁场的作用下发生很大变化，使其具有潜在之用途，如：计算机磁盘驱动器中的读/写磁头。据项晓东讲，此前发现的大量磁致电阻材料只是一些金属锰的氧化物。

磷光材料

利用材料库，伯克利小组也发现了可作为发光显示的新的红、绿、蓝发光磷光材料。红色磷光物之一，掺铕钆锌氧化物[(Gd1.54Zn0.46)O3-8：Eu3-0.05]比商用的工业标准红色磷光物Y203：Eu3-具有更纯正的红色，Y203：Eu3-的发射峰实际上是在橙红区城[Appl.Phys.Lett.72.525，(1998)]。项晓东和助手孙晓东认为，尽管它比商用红色磷光物的量子效率略低，仍不失为投影电视、场发射显示、X-射线成像应用的优选替代物。

然而，不只是伯克利小组在利用组合化学的方法研究和开发磷光材料。Symyx的研究人员在3英寸的薄片上制备出含有25000个样品的材料库。并进行筛选，从中发现和优选出新的发光材料。他们的发现之一，钒酸钇铝镧铕、一个与Y203：Eu3-量子效应相似。但比其更红的红色磷光材料[Nature，389，944(997)]。

这一发现发表3个月后，Symyx的一个小组报导了“一个全新类型的发光材料——Sr2CeO4"[Science，279，837(1998)]。在制备和研究这种蓝-白磷光体的大块样品时，发现了一种在稀土基氧化物发光材料中不曾见过的、不同寻常的一维链结构。化学家厄尔·丹尼尔森(Earl Danielson)和他在Symyx的同事认为，这种结构“与Sr2CeO4发光的电荷转移机理密切相关”，电荷转移机理不同于一般的磷光发射机理。

但Sr2CeO4是一例幸运的发现。另一例则来自LBNL，是特殊的钆镓氧化物与二氧化硅的组成(Gd3Ga5 O12/SiO2)。这一材料在紫外光的辐射下发射蓝色辉光。伯克利的研究人员在氧化的硅基质上沉积含有钆稼氧化物制备材料库时，出乎预料地发现了它。将特定的Gd-Ga-O化合物沉积在其它基质上时，它不发光。这一现象和其他现象表明，该材料的蓝色辉光源自Gd-Ga-O化合物与基质SiO2的相互作用。项晓东确信组合化学方法在材料研究中的应用“显著地增加了发现的可能机会”。

发展新的筛选手段

项晓东认为，磷光材料库的筛选相比而言较为容易，因为测量光强和颜色的装置可以买到，或可用商品模块组装。但是快速、定量、无损地测量电学等其它性能是比较困难的问题。常规的电极接触测量法会损伤结构，常常产生错误信息，而且难以在材料库上应用。项晓东认为，解决上述问题，可采用无需与样品接触的微波频率测量电学性能。他的小组发展了一种新手段——微波瞬态扫描显微镜(SEMM)测量电性能。

项晓东和助手用SEMM评价了适合微波应用的铁电材料和介电材料的薄膜库，这正是所寻找的下一代集成电容器和动态随机存取储存器用材料。由于具有大的介电常数，钛酸钡锶——BaxSr1-xTiO3(缩写为BTS)成为首选材料之一，许多实验室正在对其进行深入细致的研究。

LBNL的研究人员猜想在BST中加入钙，可以改善所生成的复合材料的电性能(尤其是介电常数和介电损耗)。为验证这种可能性，他们采用激光脉冲沉积，用计算机控制开关系统依次沉积上4种前体层。从三角形基质的不同边缘向对面顶点沉积钡、锶、钙，层厚平缓地变动，样品经过几天的热处理生成钛酸钡锶钙复合物。项晓东和助手用SEMM测量了该涂敷物的微波介电性能时发现，组成接近Ba0.2Sr0.4Ca0.4TiO3的复合物具有最理想的介电应用性能。

LBNL的科学家们正在尝试利用SEMM和磁-光成像系统在低温下对潜在的超导体库进行非接触的电学和磁学测量。

光、电性能恰恰是筛选大量材料的两个要素。据加州门洛帕克斯坦福研究所(SRI)国际部化学家玛莉安娜·F阿萨奥(Marianna F.Asaor)讲，已有数百个各种性能的筛选方法在材料工业中得到应用。1999年1月，由知识基金会赞助的在加州圣荷塞举行的材料研究中的组合化学方法研讨会上，她评述了材料库筛选中的许多技术问题。她认为，有些筛选方法，如发光、电阻等通过较小或有效地改造而微型化。但是，大约三分之一的筛选方法很难或者根本不可能再设计，需要较大的革新才能使其“在亚微米尺度上工作和检测”。

在项晓东看来，材料库筛选中最大的问题是如何获得材料组成的结构信息。经典结构测定手段如X-晶体衍射需要大块的样品，无法对建立在薄膜上的小体积样品进行测定。要全面表征组合化学前导物，研究人员不得不采用标准的固相合成法制大样，因而大大地降低了发现新材料的速度。

正如新泽西州墨累山朗讯公司贝尔实验室的物理学家埃里克·D·伊萨克斯(Eicr.D.Issacs)在圣荷塞会议上指出，科学家们希望能对材料库中生长的薄膜直接进行表征。他认为，在其它表征方法中，X-射线由于无损以及极强的穿透力，是一几近理想的探测方式。

伊萨克斯和新泽西州普林斯顿NEC研究所的物理学家加布里埃尔·埃泼利(Gabriel Aeppli)在与项晓东和其他科学家的合作中，在一些同步辐射装置使用X-射线微光束，使表征方法取得明显进展。研究人员采用X-射线微探针技术表征LBNL实验室生长的红、绿、蓝磷光物质材料库，借助专用X-射线透镜，他们可以将微光束聚焦在2μm×20μm的测量点上，比他们观测的1 mm×2 mm磷光物样品小很多。例如，利用X-射线荧光光谱、X-射线衍射仪和近X-射线吸收精细结构谱仪组合技术，伊萨克斯和助手测定了红色磷光物Zn-Gd-Ca-O的化学组成以及决定磷光颜色的掺杂物铕的价态[Appl.Phys.Lett.，73，1820，(1999)]。

研究人员在文中写道，除了可以获得上述信息，X-射线微探针甚至能对每一薄膜进行非常精细的结构全面测定，揭示其内部次生相的本质与组成的不均匀性。

据伊萨克斯讲，第三代同步辐射光源，如阿尔贡国家实验室的先进光源(advenced photo source)，现在可以将X-射线光束聚焦在小至0.1μm的点上，因而使得材料样品库的表征比现行方法快100倍，科学家们一小时内将能够解析材料库中1000个以上样品的组成和结构。

催化剂

尽管新型磷光物肯定会有市场，但研究人员认为催化剂更具有商业意义。对公司而言，改进了的烯烃聚合催化剂比平板显示磷光物的盈利更多。

有些实验室利用组合化学方法寻找催化剂已有若干年，制备出有机或金属有机分子库，并对其固载或在溶液中的催化活性进行了筛选。对在化学和炼油工业中作用日益重要的无机多相催化剂则在固态催化剂库进行筛选。科学家们设计了若干方法以筛选催化剂，但每种方法都有各自的优缺点。

催化反应是放热反应，因此，有活性的催化剂会在红外成像中以“热点”表明自己。查珀希尔北卡罗来纳州大学史蒂文·J泰勒(Steven J.Taylor)和詹姆斯·P莫尔肯(James P.Morken)利用红外热谱仪对载有3000多个潜在催化剂库的聚合物珠进行筛选，筛选出2个有机化合物可作为亲核酰化的有效催化剂。

德国鲁尔缪尔海姆马普煤炭研究所教授威廉·F梅尔(Wilhelm F.Maier)和助手将红外热谱仪用于筛选潜在的多相催化剂，他们测量了以氧化硅或氧化钦为基质的不同组分的非晶微孔混合金属氧化物。先将微量的前体溶液滴入石板衬底的小井内(选择石板是由于它的热反射系数低，可避免干扰)，然后再加热生成固态样品阵，每一样品的物质组成少于200微克。

作为展示，梅尔和助手组装了一由37种氧化物组成的样品库，测定其在100℃对己烯-1氢化的催化活性。反应中，红外成像表明有4个点比衬底热，即表明这4个点在反应中有活性。活性与非活性点之间的温差(需仔细校正)非常小，不到0.7℃，但是像0.1℃一样小的温差能够可靠地检测出。

当反应温度升至350℃，将流经催化剂库的气体由氢气改为空气与异辛烷或者空气与甲苯的混合气，马普小组能够在同一催化剂库中评判出催化氧化这些碳氢化合物的催化剂。该氧化反应中发现的催化剂势必不同于在己烯-1氢化反应中有很好活性的催化剂。

印第安纳州普度大学化学教授托马斯·贝因(Thomas Bein)在新近发表的一篇文章中评述道，这一研究表明，热成像可以为整个催化剂库提供快速便捷平行的测定方法。但是，这一技术显然有其局限性，它无法提供所生成产物的化学信息。

科学家们希望有一简单?准确?快速的方法鉴别源自阵列中各个催化剂的产物分子。在瞄准需求的尝试中，加州大学洛杉矶分校化学工程教授塞利姆·M·森坎(Selim M.Senkan)发展了一基于激光的方法，以快速筛选环己烯脱氢成苯的固相催化剂库。这一反应与石油重整有关系，森坎的方法是利用共振增强多光子离子技术(REMPI)检测在流经催化剂的气流中的苯，气流中含有产物分子苯及反应起始物环己烯。

为证明该原理，森坎建立了一含有8点为一列的催化剂库，其中只有一半的点含有铂或把催化剂，控制反应物气体通过各个点，用紫外激光束扫描点上方的空间。光束调至一定的波长，这个波长可以选择性地使苯分子经2光子过程离子化生成C6H6+和1个电子。置于位点上方，邻近激光束的微电极阵列可以检测出这些带电荷的碎片。森坎在最初报道该方法时陈述道，实验中记录到的REMPI信号将催化剂库中有无活性的位点辨别得非常清楚。

在“知识基金”讨论会上，森坎宣称，他和博士后S·厄兹蒂尔克(Sukru Ozturk)对早期的检测体系做了改进。他们发展了一微反应器阵列，将其与REMPI连接，对于在环己烯脱氢反应中由铂-钯-铟组成的66个成员的催化剂库进行活性筛选。

微反应器阵列由17个狭窄的微加工的槽构成，槽在约3英寸长的无孔硅陶瓷基板上展开。每个槽中有一放置催化剂小球的小井，小球由多孔铝浸有1%质量比的Pt-Pd-In组份，基板加热至反应温度时，混合气体(环己烯十氦气)反应物平行通人阵列中的17个槽。

在出口附近，17股气流全部通过激光束，产物苯被离子化，生成的离子被17个微电极阵列捕获。在实验中，UCLA的研究人员使用时间飞行质谱检验离子化生成的分子是苯(反应中可能生成与苯不同的产物，还须将激光束调至相应的波长)。

森坎报告：筛选数据使他们能够“选取最佳组合”，由80%铂?10%钯和10%铟组成的三元混合物，比库中其它成员生成的苯多。森坎认为这种混合物不是开发催化剂的新的先导化合物，只是简单地证明了该方法能够对催化剂库进行快速筛选。

66个成员的库使用全自动装置制备，制备和筛选总共需时二天半，大概可以缩短至一天，与需时一个月的传统方法相比，成为鲜明的对照。他指出：组合库法的另一优点是由于制备?加工和筛选的条件完全相同，便于催化剂候选物之间的比较。森坎讲，通常催化剂的候选物是一次制备一个(周期长)，且在不同的实验室，要做这样的比较很困难。

森坎筛选催化剂的途径被称为“优雅的”。但是，科学家们注意到苯是检测到的唯一的产物，而没有其它可能生成的副产物的任何信息。

另一种能够提供这种选择性信息——使用小探针“嗅探”反应产物，用质谱扫描分析产物。Symyx的研究人员在过去的3年中发展了这种技术。例如，他们用该技术筛选铑-钯-铂组份的库在催化转化器中发生的反应诸如CO+1/2O2→CQ2的催化活性。这三种金属目前被用于催化转化器中。

在上个月发表的一篇文章中，化学家从培俊(Peijun Cong)和他在Symyx的合作者，包括技术部主任W·亨利·温伯格(W.Henry Weinberg)将探头形容为是一个同心管系统，可以将含有反应物(CO+O2)气体输运至催化剂处，然后真空转移用质谱进行分析。采样前，用激光将直径1.5mm的催化剂点加热至预期温度。136个成员的库置于一平台上，平台可以将每个催化剂点自动移到探针下方。研究人员讲，大约1分钟测试1个样品，整个库的筛选需要2个多小时。

他们主要考察的3种金属中，铑和富铑组成对生成CO2最有活性。

Symyx的工作人员在实验中寻找以较便宜的金属诸如铜类等替代铑-钯-铂体系中的贵金属，而不明显减少催化剂的活性。在评价Rh-Pd-Cu催化剂库时，发现Cu：Rh比为1：1的催化剂在400℃时的活性与纯铑催化剂的活性一样。温伯格讲，即使如此，这一双组份催化剂仍不具有商业价值。他在圣何塞会议上曾告诉一位同行，Symyx已经获得了非常令人兴奋的?但还不能公开的催化结果。

Symyx小组也研究了一氧化氮氧化一氧化碳的反应(CO+NO→CO2+1/2N2)。这是一较为复杂?但更有挑战性的反应，部分原因是由于NO不完全还原成N20。研究人员用氮15标记的一氧化氮(15NO)原料气体以区分未反应CO中的产物N2和CO2中的N2O(由于在质谱中，N2与CO相等，CO2与N2O相等)。文中写道，他们观察到反应选择性的一些有趣的倾向，都“与以前非常有限的数据完全吻合”。

森坎指出，即使组合方法与快速筛选法精确地给出一个有希望的新催化剂的组成，但仍不能确保它成为商业产品。

沸石

去年，研究人员开始报导利用组合化学方法在水热条件下合成沸石。沸石是微孔无机晶体如硅酸铝盐，广泛地用于作吸附剂?离子交换剂和催化剂，也被研究作为先进材料其它应用的基质。沸石合成所需条件：溶剂正常沸点之上的温度?高压和高PH值。

邓肯·E·阿克波利亚(Duncan E.Akporiaye)和挪威奥斯陆Sintef应用化学研究所的助手们用特氟隆(杜邦公司生产的聚四氟乙烯聚合物)制造了一种多样品专用高压釜，实现了在200℃以上100个沸石的平行结晶。但是须手工将产物从反应器中移出，尔后采用传统的X-衍射技术进行分析。

梅尔和马普研究所的助手将这项技术的水平提高了，水热反应的体积由Sintef小组原来的50μl减少至2μl，而且是自动分析。在微型高压釜中平行合成37个样品后，加热产物晶体，使其粘附在高压釜底形成的硅薄片上，取出硅薄片，利用X-微衍射仪自动鉴别附着的晶体，X-射线聚焦在横阔500μm的点上。

在圣何塞会议上，普度大学的贝因讲，他的小组发展出与梅尔方法有所不同的制备与鉴别沸石的自动体系。在该体系中，试剂自动分配于8个或19个体积为150μl或300μl反应室的特氟隆高压釜块，6个釜块同时加工处理，采用离心技术可几近定量地移走产物，生成的沸石库用X-衍射或扫描电镜进行分析。

普度小组用这个体系研究了不同量的金属有机和有机结构导向剂(模板)对沸石生成相的影响。贝因说，沸石合成中“大量参数”可以改变，在生成的结构中能够观察到显著的效果。至今还没有人报导过利用平行法合成出新结构的沸石，贝因最近正在想尝试合成新结构沸石。

很显然，贝因像许多材料研究者一样热衷于组合化学方法。他列举出其优点：库制备快速?反应体积小?化学品消耗少?提供的数据多，并讲“很方便”。LBNL的项晓东认为，对一些新材料的发现显然有很多机会。

项晓东说，组合化学法对材料工业将会产生什么样的冲击尚不清楚，至少还要等几年才能清楚。

[美国化学与工程，1999年3月8日]