引言

对于难溶性化合物，为了提高其生物利用度或开发为注射剂，常常需要使用一定的制剂手段提高其溶解度，这些制剂策略通常包括pH调节、有机共溶剂、复合物、微乳、微/纳米悬浮液、自乳化系统、胶束、脂质体和乳剂等。采用这些制剂策略的制剂中，往往需要选择表面活性剂可以作为增溶剂、润湿剂、稳定剂和沉淀抑制剂等。

表面活性剂是一类同时在分子内包含亲水和疏水结构的化合物，其疏水部分可以和疏水表面结合，亲水部分进入水中，进而稳定油水界面，提高胶体体系的稳定性。当表面活性剂的浓度高于某一值后，疏水部分聚集成核，亲水部分伸入水中，作为壳，形成胶束。一般情况下，药物分子与疏水核结合，提高难溶性药物在水中的溶解度。虽然在水溶液中达到微纳米级别的分散，药物仍然需要从胶束核中释放进入溶液后才能进一步吸收。

非离子表面活性剂

为了适应各种不同化合物分子的需求，带有各类疏水结构的表面活性剂已经实现商业化，其中非离子表面活性剂是较为重要的一类。对于大多数的非离子型表面活性剂而言，其主要是以聚乙二醇（或聚氧乙烯）链段为亲水部分的表面活性剂。聚乙二醇毒性相对较低，在体内可被顺利代谢。其简单的氧化乙烯重复单元，使其在有机溶剂和水溶液中均具有较好的溶解度。这些优良的性质，使聚乙二醇作成为构建表面活性剂中的清水成分的绝佳选择。不同的疏水物质与聚乙二醇链段连接后，形成了不同的活性剂种类，而PEG的链的变化（链段长度、链段数目、连接位置等）进一步丰富了非离子表面活性剂的可选品种。

聚氧乙烯烷基醚

如果将不同分子量的聚乙二醇单链与简单的脂肪烷基长链连接，就获得聚乙二醇烷基醚（Polyoxyethylene Alkyl Ethers），包括月桂醚烷基、油醇醚烷基、硬脂醇烷基、十六烷基等，在制剂中可作为乳化剂、增溶剂和润湿剂等。

聚氧乙烯烷基醚结构通式

吐温类

吐温（Tween或polysorbate）也是一类较为常用的非离子表面活性剂。脱水山梨醇作为中心结构，四条PEG链段的一端连接在中心单元上。其中一条PEG链段的末尾连接脂肪长链。吐温常见的型号一般为吐温20、吐温40、吐温、60和吐温80，这些表面活性剂中，PEG的重复单元数目总数为20，而PEG末端连接脂肪酸长链包括月桂酸、棕榈酸、硬脂酸和油酸。随着脂肪链长度的增加，疏水结构的占比增加，HLB下降，但是吐温是水溶性表面活性剂，这几个吐温的HLB通常都在15以上。吐温通常用于微乳、自乳化系统和固体分散体中。如果将吐温中的PEG链段去除或替换成脂肪长链，则得到了另一类表面活性剂，司盘。这是一类非水溶性表面活性剂，HLB通常小于10。

吐温结构通式

聚氧乙烯蓖麻油类

另一类重要的非离子表面活性剂是聚氧乙烯蓖麻油(Cremophor)或聚氧乙烯氢化蓖麻油(Cremophor RH)。蓖麻油是蓖麻油甘油三脂，与环氧乙烯反应，亲水性的氧化乙烯结构便插入到蓖麻酸和甘油之间，便得到了聚氧乙烯蓖麻油，如果蓖麻油中的双键加氢饱和后，再与环氧乙烯反应，那么得到的便是聚氧乙烯氢化蓖麻油。环氧乙烯和蓖麻油的反应位点是随机的，因此得到的表面活性剂是一种混合物，也包括未反应的蓖麻油和均聚形成的聚氧乙烯。不同种类的聚氧乙烯蓖麻油或聚氧乙烯氢化蓖麻油是通过参与反应的氧化乙烯和蓖麻油或氢化蓖麻油的比例决定的，例如Cremophor EL 40或Cremophor RH 40,其中40代表的便是混合物中氧化乙烯和蓖麻油的摩尔比。这类表面活性剂的HLB一般在12以上，常用作难溶性药物的增溶。

聚氧乙烯蓖麻油结构通式

聚氧乙烯氢化蓖麻油结构通式

其他类

以PEG结构为基础的表面活性剂除了上述几种，还有一些特别的种类。维生素E聚乙二醇琥珀酸酯，通过琥珀酸将PEG1000连接到维生素E上，HLB为13。Solutol HS 15中的表面活性剂结构是，聚乙二醇15-羟基硬脂酸，但是实际上上市售的Solutol HS 15中出了这种表面活性剂，还包括PEG，是一种有机共溶剂和表面活性剂的混合物。聚乙二醇也可以和甘油结构直接相连，形成各种PEG化的甘油酯。

注意事项

聚乙二醇的亲水性主要是通过与水分子形成氢键实现的，如果可以破坏这种氢键结构，则可能造成表面活性剂沉淀，化合物可以与聚乙二醇发生物理作用时可能导致沉淀。一般而言，聚乙二醇中的醚键结构溶液发生氧化，这些以聚乙二醇衍生而成的表面活性剂在储存过程中容易产生氧化物，与一些容易被氧化或具有氧化性的药物容易产生相容性问题，出现变色、沉淀等。一些非离子表面活性剂中，PEG链段通过酯键与疏水结构相连，强酸强碱下容易发生断裂。从安全性上看，一般情况下，聚乙二醇链段无毒副作用，但具有致敏性，需要特别注意。此外，短链的聚乙二醇可能干扰分析检测，也需要注意。