摘要

本研究评估了化合物的固有表面性质是否与生物相关介质（如禁食状态模拟肠液（FaSSIF））中典型观察到的溶解度增强（SE）有关。在FaSSIF和磷酸盐缓冲液中测量了51种化学多样性化合物的溶解度，并测定了表面活性参数。本研究表明，与磷酸盐缓冲液相比，化合物临界胶束浓度参数（CMC）与FaSSIF中观察到的溶解度增强（SE）密切相关。因此，分子形成胶束的内在能力也是每种化合物与生物相关表面活性剂胶束亲和力的决定因素。CMC与SE的相关性好于亲脂性（logD），尤其是在药物通常覆盖的logD范围内（2<logD<4）。CMC可用于指导药物发现科学家更好地诊断、改善和预测生物相关介质中的溶解度，从而提高候选药物的口服生物利用度。

介绍

为了达到作用部位，口服药物必须首先克服肠道屏障造成的生物障碍。通常，化合物在胃肠道中的溶解度是决定吸收程度的限速步骤。低溶解度通常与有限的口服生物利用度相关，并且常常是广泛的个体间变异的原因。虽然水溶性传统上是生物制药分类系统（BCS）中的标准介质，1生物相关胃肠道介质最近作为BCS亚分类的一部分出现，2它提供了肠道环境中更具生理相关性的溶解度估计。它们适用于预测和模拟吸收曲线，特别是BCS II类化合物，已通过基于生理学的吸收模型证明。3在最广泛使用的介质中，模拟肠液（FaSSIF和FeSSIF）是生物相关的胃肠介质，分别用于模拟禁食和喂食条件下的肠道环境4。一般而言，由于润湿性增强和/或胶束增溶，生物相关介质中的溶解度通常比水缓冲液中的溶解度增加。5.

Nawroth等人研究了从喂食到禁食期间人类消化系统中胆盐脂质溶液的结构发展。6研究表明，在FeSSIF中形成小的混合胆盐脂质胶束，而在FaSSIF中主要形成大的脂质体。考虑到这些生物相关系统的结构复杂性，与水介质相比，了解哪些参数对任何化合物在这些介质中的溶解度有选择性调节是相当具有挑战性的。

虽然亲脂性似乎是解释胆盐化合物亲和力的一个关键属性−脂质溶液，7个其他因素，如静电相互作用，pH值和分子形状是要考虑的重要参数。8从分子描述符准确预测药物在模拟肠液和脂质中的溶解度以及亲脂性对其预测做出积极贡献的适度能力的挑战最近得到了强调。9,10

尽管如此，仍然需要对推动胶束增溶的化合物性质提供更清晰和全面的描述。深入了解化合物在生物相关介质中溶解度增强的结构驱动因素可能有助于药物发现，特别是在处理水溶性低的化学系列时，其中肠道吸收是关键的优化性质。在这种情况下，拥有可靠的体外模型来辅助化合物设计可能成为一个重要的工具。

表面张力由一种成熟的体外测定法测定，该测定法通过测量化合物的临界胶束浓度和两亲性来评估化合物的表面活性剂性质。 两亲性是用于量化化合物与生物膜亲和力的一个关键属性，在制药工业中广泛用于预测药物诱导的磷脂病，11,12 − 脑屏障渗透，13和药物淋巴吸收。 14在这项工作中，我们同样评估了化合物对生物相关介质中所含胶束的亲和力是否可以用化合物固有的表面活性剂性质来解释。 因此，我们对不同化合物的表面活性剂性质进行了表征，以将此类表面活性性质与FaSSIF中观察到的与水介质溶解度相比的溶解度增强程度相关联。 共分析了51个分子，包括上市药物和罗氏专利化合物，具有广泛的溶解性、亲脂性和电离状态。