一、概述

口服给药途径是主要的药物递送技术之一，它也是最受患者欢迎的剂型之一。尽管口服给药患者依从性很高，但通过口服给药途径的抗癌、疫苗、蛋白质等药物，其生物利用度是有限的。口服给药必须克服生理障碍，如低溶解度、渗透性以及降解等，以实现有效和持续的给药。

我们通过本篇文章主要介绍：口服给药生理障碍以及克服生理障碍的一些技术手段，如纳米颗粒、微乳、水凝胶、前药、3D打印等技术手段。而通过这些技术手段，口服药物也逐渐实现了从常规给药到超长效给药的跨度。

图1.口服给药的挑战以及克服这些挑战的技术设计

二、口服给药的生理障碍及注意事项

1、口腔、食道以及胃粘液

口腔的唾液腺是口服制剂遇到的第一个障碍，口腔内存在一些酶，如唾液淀粉酶，可能导致药物降解。但是由于药物在口腔内存留时间较短，所以，一般口腔内的障碍对药物吸收影响较小。

食道不参与消化或药物吸收，而是帮助药物的转运，它通过蠕动将药物推向胃部。

胃中脂肪消化酶的存在，如脂肪酶，也会导致药物的水解。

酶降解阻碍了药物的溶解，如果溶解度降低，有效药物浓度会发生变化，从而影响药物的吸收。如果药物在不同的pH值下具有不同的溶解度，则在胃内也可能发生沉淀或过饱和。一旦药物穿过这些生化屏障（pH和酶），药物的肠道渗透性进一步决定了它的“命运”。

2、小肠以及结肠

口服药物在经历胃部的生理障碍后到达小肠。在小肠（十二指肠）的入口处，胰酶会引发几种酶促转化，这些酶还可能导致首过代谢，从而导致药物生物利用度降低。因此，口服药物必须克服这些生理学障碍。

小肠黏膜具有绒毛，肠上皮中的绒毛在药物吸收中起着至关重要的作用，因为它增加了高达300m2的表面积，从而促进了药物的吸收。口服给药的药物，可以通过跨细胞或细胞旁途径被吸收。由于存在脂质细胞膜，疏水性药物更喜欢跨细胞途径，而亲水性分子通过细胞旁途径转运。

此外，胃肠道的生物膜具有亲水性头部和亲油性尾部。脂质双分子层阻碍了药物分子通过细胞膜的自由运动。通常，分子量越高，被吸收的机会就越小。药物分子上的电荷，也决定了其吸收的机会。由于粘蛋白带负电荷，带正电荷的分子可能会由于静电相互作用而粘附。

药物在结肠中的最终吸收，受到其溶解度和非特异性相互作用的限制。这里的非特异性相互作用，是指药物粘附在结肠中的粪便、粘液或其他分泌物上。由于结肠会吸收水分，因此与疏水性药物相比，亲水性药物更容易被吸收。因此，口服给药途径的主要挑战是难溶性高分子药物的配方，因为它们容易受到酶降解并且很难被吸收。

图2.口服给药生理障碍

三、增强药物生物利用度策略

为了克服上述的生理障碍，目前有几种技术用来克服口服药物生理障碍，从而提高药物的吸收及生物利用度，如纳米制剂以及水凝胶等技术手段。

1、纳米颗粒

纳米颗粒的高表面积体积比，提高了药物的溶解性和稳定性。纳米粒的粒径范围一般为100~1000nm。药物可以被包裹在纳米颗粒中以获得持续释放，进而保护药物，免受剧烈的pH值变化和胃肠道恶劣的酶环境的影响。纳米颗粒的大小、形状、表面电荷会影响药物的药代动力学。

图3.纳米颗粒

受pH影响的羧基纳米颗粒是口服药物传递系统的福音，羧酸离子在酸性pH下不会电离，从而保护药物免受恶劣环境的影响，并在肠道环境时提供针对性释放。Eudragits是此技术常用的共聚物，广泛用于提高亲脂性药物的生物利用度。

2、水凝胶

水凝胶是通过物理或化学交联方法形成的三维聚合物网格。网格之间留有一定的空间，由于该网格的存在，水凝胶的结构富含多孔性。聚合物网格可以截留大量的水，并防止其运输到外部环境，从而模仿生物组织的物理特性。这种保水能力，使水凝胶能够提供良好的生物相容性和封装药物分子的平台。该网格可以限制不同酶的渗透，从而保护包封的药物免受各种酶降解。

图4.水凝胶

四、口服制剂长效给药

1、前药技术

前体药物是活性药物分子的无活性或活性较低的生物可逆转衍生物，在产生药理作用之前，需要经过酶或生物转化。前药策略提高了许多分子的性能，它有助于增强口服给药后的药物吸收以及稳定性。前药在市场中一直占据着一席之地，而且发展迅速，以下为FDA批准的一些长效前药：

表1.FDA批准的长效前药

但前药技术也还有一些挑战需要克服。它涉及复杂的化学反应，因为控制转化部位可能很麻烦，并且前药中活性药物的释放可能还涉及副产物的，每个产物的毒性评估都至关重要。

图5.前药方法

2、3D打印

3D打印技术中不需要造粒、压片以及包衣等环节，并且可以灵活控制药物的剂量以及释放，所以该技术逐渐发展起来。3D打印技术主要有选择性激光烧结（SLS）、光固化成型（SLA）、熔融沉积成型（FDM）、半固体挤出成型（SSE）以及喷墨成型打印（IJP）等方式。3D打印药物目前的代表药物，为FDA批准的Spritam。

图6.3D打印技术

五、总结

随着纳米技术和3D打印的发展，口服制剂取得了长足的进步。长效以及超长效口服药物的开发，是研究人员和科学家研究的重点。药代动力学研究表明，超长效释放具有减少副作用和提高患者依从性的潜力。

图7.两种超长效给药设计

科学不断发展，技术不断更迭，相信未来我们可以实现口服药物的更长效的释放，并且具有更高的生物利用度。

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参考文献:

[1]Sato Y,Joumura T,Takekuma Y,et al.European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics[J].European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics,2020,154.

[2]季文.口服结肠定位给药系统研究进展[J].临床医药实践,2006,15(10):4.