研究简介:在药物开发领域的领先候选药(LC)包括广泛的物理性质。许多表现出亲脂性，因为候选药通常是根据他们的受体亲和力来选择的，在体外实验中。然而过高的亲脂性会导致不良的生物制药性质，如在胃肠道内的溶解度差，而亲水性化合物可能会表现出较差的肠膜通透性，这两种情况都会导致口服给药后生物利用度差。这类化合物更具挑战性，在药物开发过程中失败的风险也更高。用于口服的新药物的早期特性不仅包括其理化性质和稳定性，还包括其渗透肠粘膜的能力。本论文研究人员提出了一种快速筛选方法，表面活性分析(SAP)，作为替代动物研究和细胞培养筛选。测量使用了高通量表面张力分析仪，只需要50ul原液进行完整的渗透率分析。

Kibron朗缪尔张力仪的应用

不同浓度药物混合物的表面压力反应了其在水-气界面的表面活性行为，最大极限浓度代表药物在缓冲液中的最大溶解度。表面压力通过Kibron Delta 8多通道微量张力仪测试。测试样品之前通过Milli Q超纯水对仪器进行校正，然后进行有效性检测，该检测用以分析不同微槽测试数据之间的偏差，确保所有测试表面张力在一定偏差范围内。

实验结果

在LCs(先导药物)的早期研究中，只有少量的化合物可用，如果化合物是两亲性的，SAP方法似乎是获得fa的一个有效且快速的工具。只需要少量的LC原液的解决方案(50μl)通过Delta-8仪器进行分析,而没有采用进一步分析如高效液相色谱法分析，高效液相色谱法尽管其简单，能够预测广泛化合物的药物的生物利用度（fa），包括高溶性和低溶性的两亲性化合物。而对于难溶性和高溶性两亲性化合物，改进的SAP（表面活性谱法）预测fa值与文献报道的药物分子的fa值相近。但是此方法不适合预测非两亲性药物的fa值。

图1、表面活性分析(SAP):增加一种两亲性物质的浓度会导致更高的表面压力(π)。Kaw−1是空气-水分配系数，CMC是临界胶束浓度,dπ/dlnc斜率和描述物质在接口的横截面积。

图2、左边的图表示的是采用移液枪将样品（难溶性的两亲化合物）转移到kirbon公司的96孔板上测试其表面张力。右图表示的是采用了改进的制备难溶性的两亲性化合物的表面张力的方法。

图3、采用表面张力谱法对实验室对难溶/两亲性和高溶/两亲性化合物的fa(药物分子的生物利用度)值与文献值对比。

图4、πmax和不溶性两亲性化合物和高溶性两亲化合物的化合物fa值的相关性，相关系数r2=0.73。

图5、两亲性化合物的πmax（表面压力）与PMPAM膜的表观渗透率相关性。从图中可以看出七个化合物πmax值在介于0和10 mN/m还揭示了低的跨膜渗透性。相比之下,对于化合物πmax值在20至40 mN/m时对PAMPA膜的通透性高。

结论与展望

本论文研究人员提出了一种药物活性分子生物利用度（fa）快速筛选方法-表面活性谱(SAP)，作为替代传统的动物研究和细胞培养筛选。研究人员使用SAP技术，主要是基于Kibron公司的高通量表面张力分析仪----（Delta-8），该仪器只需要50ul原液就能进行完整的渗透率分析。并将溶液中化合物的表面活性谱化合物与生物膜相互作用或穿透生物膜的潜力联系起来。用于这种关联的进一步参数包括临界胶束浓度(CMC)、界面空气/水分配系数(KAW−1)和分子在界面的面积要求，即截面面积(AS)等这些表面活性参数来获取药物的生物利用度（fa值）。此方法的提出对于先导化合物的早期筛选研究，因为先导化合物只有少量的化合物可用，SAP方法似乎是一个很有效和快速的工具，可以准确预测两亲性化合物的fa值，为新药研发提供了重要的技术支持，这也说明高通量的表面张力分析仪（delta-8）在药物研发方面发挥了重要的作用，尤其是预测活性药物分子的生物利用度（fa）提供了一种新的技术手段。